El doctor Gregory House (Hugh Laurie) carece de buenas maneras e incluso evita, en lo posible, hablar con sus pacientes. Afrontando su trabajo con un propio y constante dolor físico, usa continuamente un bastón que parece enfatizar su conducta brutalmente honesta y su comportamiento mordaz. Aunque su conducta puede rozar lo antisocial, House es un médico brillante, cuya forma poco convencional de ver las cosas y su instinto insuperable, le han merecido un alto nivel de respeto profesional. Es especialista en enfermedades infecciosas, un brillante diagnosticador que adora los retos que suponen los rompecabezas médicos que debe resolver para poder salvar multitud de vidas.

La lista de casos médicos en los que trabaja House son aquellos inexplicables que ningún otro doctor puede solucionar y para ello tiene a su disposición un fantástico equipo de jóvenes médicos para que le ayuden en sus esfuerzos por resolver estos misteriosos diagnósticos. El equipo de House incluye al neurólogo Eric Foreman (Omar Epps), que tiene un pasado ligeramente sospechoso; la inmunóloga Allison Cameron (Jennifer Morrison); y un antiguo investigador, el doctor Robert Chase (Jesse Spencer). House tiene, además, un buen amigo en el doctor James Wilson (Robert Sean Leonard), un especialista en oncología al que House consulta en multitud de ocasiones.

Además de trabajar juntos, hay cierta química entre House y la doctora Lisa Cuddy (Lisa Edelstein), la Decana de Medicina y administradora del hospital. Cuddy está en conflicto constante con House por culpa del trabajo que él desempeña en el hospital, pero aún así, ella admite que probablemente sea el médico más brillante que tiene en su plantilla.
Y es que con la vida de los pacientes en una balanza, House hará lo que haga falta en una carrera contrarreloj para resolver el caso antes de que cueste una vida, desde enviar a alguien de su equipo a allanar la casa de un paciente para buscar pistas, hasta probar controvertidos tratamientos experimentales para ver como responden los pacientes. Los métodos de House pueden ser discutibles, pero sus resultados no.

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